Investigadores de Columbia desarrollan una nanoterapia inhalable contra el cáncer

Investigadores de la Universidad de Columbia han desarrollado una nanoterapia inhalable que puede activar el sistema inmunitario contra cánceres resistentes a las terapias actuales con inhibidores de puntos de control. BEAT (Activador Biespecífico de Exosomas de Células T), que utiliza pequeñas burbujas, llamadas exosomas, para administrar proteínas terapéuticas directamente a los pulmones, el sitio de metástasis no cutánea más común en el melanoma.

Esta innovadora terapia puede ser efectiva para una proporción significativa de pacientes que no responde al tratamiento mediante inhibidores de puntos de control, con tasas de falta de respuesta en el melanoma cercanas al 40 %. El estudio acaba de ser publicado por la revista Nature Biotechnology.

Las moléculas de los puntos de control inmunitario desempeñan un papel crucial para mantener el sistema inmunitario en equilibrio y prevenir ataques a las propias células del organismo. Las células cancerosas pueden utilizar estos puntos de control para ocultarse del sistema inmunitario, lo que las convierte en un objetivo clave para los tratamientos que potencian la respuesta inmunitaria contra el cáncer. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario son proteínas que liberan este freno del sistema inmunitario y liberan a nuestras células inmunitarias para atacar los tumores.

“A diferencia de los fármacos de anticuerpos existentes que bloquean un solo punto de control inmunitario, BEAT utiliza exosomas modificados (vesículas nanométricas del propio cuerpo) para bloquear simultáneamente dos vías que suprimen el ataque inmunitario”, afirmó Ke Cheng, profesor Alan L. Kaganov de Ingeniería Biomédica en Columbia Engineering. “El método de ingeniería de exosomas en tándem abre una nueva vía para administrar múltiples proteínas terapéuticas localmente, una plataforma que podría aplicarse a enfermedades autoinmunitarias, infecciosas o fibróticas donde se requiere una modulación multidiana”.

15 años de investigación con exosomas

Este novedoso enfoque permite dirigir simultáneamente una proteína al microambiente tumoral inmunosupresor (una fuente común de resistencia a la terapia con inhibidores de puntos de control) y la otra a los puntos de control inmunitarios. Además, la administración local de las proteínas en lugar de sistemáticamente sirve para limitar el daño al tejido sano.

Durante los últimos 15 años, el Laboratorio Cheng ha estado desarrollando exosomas para su uso como transportadores de fármacos con un perfil de biocompatibilidad y seguridad favorables. Los investigadores han desarrollado recientemente una terapia de inhalación mediada por exosomas para diversas enfermedades pulmonares, como la COVID-19 y el cáncer de pulmón, así como enfermedades cardiovasculares.

En el estudio actual, Cheng y sus colegas crearon un sistema de exosomas que copresenta dos proteínas terapéuticas para tratar las metástasis pulmonares. Una proteína bloquea la vía de control inmunitario PD-1/PD-L1, un proceso que ha demostrado potenciar la respuesta inmunitaria contra las células de melanoma y reducir el tamaño de los tumores. La otra proteína bloquea la vía de señalización Wnt/β-catenina, que impulsa la exclusión inmunitaria en los tumores, un fenómeno en el que las células inmunitarias no pueden infiltrarse en los tejidos tumorales.

Los resultados demostraron que, en comparación con un enfoque administrado sistemáticamente con anticuerpos dirigidos a las mismas vías, la BEAT inhalada mostró una mejor retención en los pulmones y suprimió drásticamente el crecimiento tumoral en mayor medida.

“Al copresentarlos en un solo exosoma, BEAT puede reprogramar el microambiente tumoral y reclutar células T que destruyen el cáncer directamente al sitio del tumor”, afirmó Cheng. “En modelos murinos de melanoma metastásico resistente a inhibidores de puntos de control, BEAT inhalado revirtió por completo la resistencia inmunitaria, superando a los anticuerpos duales y mostrando efectos secundarios mínimos”.

Colaboración interdisciplinar

El trabajo fue una colaboración interdisciplinar en la que participaron investigadores de bioingeniería, inmunología y nanomedicina de la Universidad de Columbia (Departamentos de Ingeniería Biomédica y Medicina, Centro Oncológico Integral Herbert Irving), la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y la Universidad Estatal de Carolina del Norte.

Como próximos pasos, Cheng y sus colegas buscan validar BEAT en modelos animales más grandes y en diferentes tipos de cáncer. También planean realizar estudios formales de toxicología y farmacocinética para preparar los ensayos clínicos en fase inicial.

“Si bien el enfoque aún se encuentra en fase preclínica, su perfil de seguridad en ratones —sin toxicidad hepática, renal ni autoinmune detectable— es prometedor”, concluyó. “El trabajo translacional con socios biotecnológicos podría permitir realizar las primeras pruebas en humanos dentro de varios años si se confirman estos hallazgos de seguridad”.