Descubiertos mecanismos metabólicos de resistencia al tratamiento del cáncer

Un equipo de investigación de la Universitat de València (UV) y del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe) identificó un mecanismo que explica por qué algunos tumores de pulmón con mutaciones en el gen EGFR dejan de responder a las terapias dirigidas más utilizadas en la actualidad, según informaron ambas entidades en sendos comunicados.

El estudio, publicado en la revista científica “Cancer Letters”, reveló una vulnerabilidad metabólica que abre nuevas vías terapéuticas para frenar la resistencia a los tratamientos y mejorar la supervivencia de los pacientes que padecen cáncer de pulmón.

El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de mortalidad por cáncer a nivel mundial. En España, provoca más de 22.000 muertes anuales, lo que equivale “a una víctima cada veinte minutos”, detallaron. Su tratamiento continúa siendo un “gran reto” debido a la aparición de resistencias terapéuticas que reducen la eficacia de los fármacos y favorecen las recaídas.

La forma más frecuente, el carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), representa cerca del 85 por ciento de los casos. En algunos de estos tumores se detectan mutaciones en el gen EGFR, un interruptor molecular que estimula el crecimiento descontrolado de las células cancerosas.

Este conocimiento permitió desarrollar inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ) -fármacos dirigidos que bloquean la actividad anómala de EGFR- y supone un “gran avance” en el tratamiento, aumentando la supervivencia y mejorando la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, con el tiempo, muchos tumores dejan de responder a los ITQ o desarrollan mecanismos de resistencia, lo que reduce la eficacia de estos tratamientos y complica el manejo clínico de la enfermedad.

Enzima NNMT

El estudio, liderado por el Departamento de Fisiología de la UV y el IIS La Fe, demuestra que las células tumorales resistentes producen en exceso la enzima NNMT, responsable de alterar el metabolismo de la vitamina B3. Este cambio reduce los niveles de una molécula esencial para la supervivencia celular, el NAD+, y obliga a las células a depender de otra enzima, Nampt, para seguir proliferando.

Cuando bloqueamos farmacológicamente Nampt, las células resistentes a la terapia anti-EGFR dejan de crecer tanto en cultivos celulares como en modelos animales”, explicó Agustín Lahoz, investigador del IIS La Fe. “Esto nos permite identificar un nuevo talón de Aquiles que podría aprovecharse, mediante terapias combinadas”, añadió.

Un biomarcador no invasivo

Además, el equipo descubrió un biomarcador no invasivo, el metabolito 1-MNA, cuyos niveles elevados en sangre se asocian con peor pronóstico en pacientes tratados con ITQ de EGFR. Detectable a través de un análisis sanguíneo rutinario, este biomarcador “podría servir para predecir la respuesta al tratamiento y monitorizar la aparición de resistencias en tiempo real, facilitando decisiones clínicas más personalizadas”.

“Este trabajo demuestra que la colaboración entre investigadores básicos y clínicos acelera la transformación de los hallazgos de laboratorio en nuevas herramientas disgnósticas y terapéuticas que prolonguen la vida de los pacientes y mejoren su calidad de vida”, concluyó Julián Carretero, investigador del Departamento de Fisiología de la UV.

En el proyecto también participaron investigadores clínicos del Instituto de Investigación Sanitaria Incliva, el Hospital General Universitario de València y el Hospital de la Ribera.