Hito en genómica al presentarse un mapa funcional masivo y de alta resolución de las células inmunitarias humanas

Publicado en la revista Cell, el estudio representa un hito en inmunología y genómica. Mediante pruebas de estrés sistemáticas de genes en todo el genoma de 22 millones de células inmunitarias humanas, los científicos fueron más allá de la simple secuenciación del ADN para descifrar los circuitos dinámicos que rigen el funcionamiento de estos genes en el contexto de la salud y la enfermedad.

Este salto de la observación a la intervención ofrece un nuevo y poderoso marco para el diseño de inmunoterapias contra el cáncer y el tratamiento de enfermedades autoinmunes, entre otras.

"Para comprender la importancia de este estudio, hay que analizar las últimas tres décadas de la biología", asegura Alex Marson, director del Instituto Gladstone-UCSF de Inmunología Genómica y uno de los autores principales del estudio.

Del mapa al atlas y ahora al estudio masivo

"Primero llegó el Proyecto Genoma Humano, que nos proporcionó el mapa de nuestros genes. Luego, proyectos como el Atlas Celular Humano nos mostraron cómo las diferentes células interpretan ese mapa. Ahora, nos encontramos en una tercera gran etapa: descubrir qué sucede con las células cuando se realizan cambios específicos en el genoma. Por fin tenemos una manera de descifrar la relación entre la secuencia genética y el estado celular".

Estos datos pueden utilizarse para entrenar modelos avanzados de IA capaces de predecir el comportamiento celular, acelerar los descubrimientos científicos y descubrir nuevas formas de tratar enfermedades.

El conjunto de datos resultante representa la mayor contribución hasta la fecha al Proyecto Mil Millones de Células, una iniciativa liderada por Biohub para generar un conjunto de datos masivo y de código abierto de mil millones de células individuales.

Estos datos pueden utilizarse para entrenar modelos avanzados de IA capaces de predecir el comportamiento celular, acelerar los descubrimientos científicos y descubrir nuevas formas de tratar enfermedades. El proyecto forma parte de la Iniciativa de Biología Virtual global de Biohub, cuyo objetivo es crear la base de datos abiertos para la biología acelerada por la IA.

El estudio utilizó una tecnología de vanguardia llamada Perturb-seq, que permitió al equipo "desactivar" casi 12.800 genes diferentes, uno por uno, en las células T humanas, las células cruciales que orquestan la forma en que el cuerpo combate las enfermedades.

En lugar de recurrir a líneas celulares experimentales, que han sido el estándar en la investigación de laboratorio durante mucho tiempo, el equipo realizó análisis masivos de células inmunitarias humanas reales, o células primarias, procedentes de donantes de sangre. De este modo, observaron cómo funcionan los genes en su estado natural, lo que les proporcionó una guía mucho más clara para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y el diseño de mejores terapias contra el cáncer.

"Los efectos de estas alteraciones genéticas son muy distintivos en las células T reales --plantea Emma Dann, investigadora postdoctoral en Gladstone y coautora principal del estudio--. Estas células conservan su capacidad de responder a las señales que activan el sistema inmunitario. Y, dado que realizamos el análisis directamente en células de individuos reales, podemos comparar directamente los resultados con la variación inmunitaria que observamos en pacientes reales. Esto nos proporciona los datos necesarios para comprender por qué algunas personas tienen un mayor riesgo de padecer ciertas enfermedades".

Entre los hallazgos clave, el estudio revela las complejidades de cómo los genes trabajan juntos para influir en la función inmunológica, y cómo estos "circuitos" operan de manera muy diferente según las circunstancias, como si las células están en reposo o combatiendo una infección.

"Anteriormente, solo catalogábamos genes individuales --explica Ronghui (Ron) Zhu, doctor en Filosofía, investigador postdoctoral en Gladstone y coautor principal del estudio--. Ahora, podemos empezar a conectarlos en un circuito, muy parecido a los circuitos que controlan un ordenador. Esto es fundamental para comprender cómo una célula 'piensa' y responde a su entorno".

Futuro de la "biología virtual"

Estos datos contextualizados son esenciales para el futuro de la "biología virtual", donde se utilizan modelos de IA para predecir el comportamiento celular. Cabe destacar que demuestran que dichos modelos deben entrenarse con una amplia variedad de estados celulares y escenarios de salud para realizar predicciones precisas y fiables.

"Si solo consideramos un contexto, la IA tendrá dificultades para predecir cómo se comportan las células en el mundo real", afirma Marson. "Para construir una célula virtual seria, necesitamos este tipo de datos ricos y sistemáticos que incluyan respuestas dependientes del contexto".

Jonathan Pritchard, doctor en genética y biología, profesor de la Universidad de Stanford y uno de los autores principales del estudio, afirma que el conjunto de datos proporciona el vínculo que faltaba entre el ADN de una persona y su salud.

"Interpretar las asociaciones genéticas con rasgos complejos siempre ha sido un desafío --plantea Pritchard--. Este estudio nos permite identificar las vías reguladoras a través de las cuales las variantes genéticas naturales influyen en rasgos como el recuento de linfocitos, lo que nos acerca a la comprensión de los factores funcionales que impulsan las enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario".

En colaboración con Weill Cancer Hub West, los científicos ya están avanzando hacia la siguiente fase de su trabajo, que se centrará específicamente en el cáncer. Planean aplicar su método Perturb-seq a escala genómica para rastrear cómo los cambios genéticos alteran las células T humanas a medida que se infiltran e interactúan con entornos tumorales complejos.

"Ahora contamos con un conjunto de reglas fundamentales sobre cómo los genes controlan las respuestas de las células T --resume Marson--. Esperamos que esto se convierta en una tabla de consulta estándar para todo el campo, permitiendo a cualquier científico ver al instante cómo un gen específico afecta a las células del sistema inmunitario humano".