Las células madre de la pulpa dental abren la puerta a recuperar la función cerebral tras un ictus

Investigadores de la Universidad Nacional de Chonnam (Corea del Sur) han descubierto el posible efecto terapéutico del secretoma de células madre de pulpa dental humana (hDPSC por sus siglas en inglés) en la recuperación funcional tras un accidente cerebrovascular isquémico.

Este secretoma es un conjunto de moléculas bioactivas secretadas por las células madre de la pulpa dental humana, y contiene vesículas extracelulares, factores de crecimiento, enzimas antioxidantes y proteínas inmunomoduladoras, por lo que podría ofrecer un enfoque terapéutico potencial sin células. Sin embargo, el conocimiento sobre su impacto terapéutico en la lesión neuronal tardía tras la reperfusión es limitado.

El estudio, publicado en la revista Advanced Sciencie, reveló que los secretomas de hDPSC son ricos en proteínas asociadas a antioxidantes, las cuales reprograman las señales redox e inflamatorias, lo que resulta en una sólida recuperación funcional en un modelo de ratón fototrombótico de accidente cerebrovascular isquémico.

Estos hallazgos sugieren que las terapias basadas en secretomas podrían complementar el tratamiento actual del ictus y otras enfermedades neurodegenerativas en el futuro y los investigadores auguran que en la próxima década estas terapias podrían transformar la atención del ictus, el Alzheimer o el Parkinson.

El ictus isquémico puede dejar secuelas neurológicas permanentes tras el evento vascular inicial. El estrés oxidativo, la neuroinflamación, la muerte neuronal y la alteración de la conectividad neuronal contribuyen a una recuperación deficiente. Si bien las intervenciones actuales ofrecen protección parcial, su capacidad para prevenir el daño neuronal tardío sigue siendo limitada, lo que pone de manifiesto una importante barrera para la recuperación funcional.

El estudio, dirigido por el profesor Won-Jae Kim, del Centro de Investigación del Secretoma de Células Madre del Departamento de Fisiología Oral de la Facultad de Odontología de la Universidad Nacional de Chonnam (Corea del Sur), investigó si el secretoma de las células madre de la pulpa dental humana (hDPSC) podría mejorar la recuperación funcional en un modelo de ratón con trombosis fototerapéutica y examinó los procesos biológicos asociados a sus efectos.

"Al utilizar los factores bioactivos secretados por las células madre en lugar de las células mismas, la terapia basada en el secretoma supera los obstáculos clásicos del trasplante celular, como la baja supervivencia celular, el rechazo inmunitario y la tumorigénesis", explica el profesor Kim.

"Queríamos investigar si el secretoma de las células madre de la pulpa dental humana (hDPSC) podría emplearse como un tratamiento seguro y complementario para mitigar el daño cerebral secundario, modular la neuroinflamación y acelerar la reparación neuronal tras un accidente cerebrovascular", continúa.

El estudio identificó 299 proteínas presentes exclusivamente en el secretoma de las células madre de la pulpa dental humana (hDPSC), asociadas principalmente con vesículas extracelulares, inmunomodulación, neuroprotección, angiogénesis, regulación de la apoptosis y resistencia al estrés oxidativo.

Varias de estas proteínas se asociaron particularmente con la defensa antioxidante. Si bien SOD2, GSR y GSTP1 se vincularon directamente con la red de defensa antioxidante del cerebro, proteínas como GRN, CSF1 y LRP1 emergieron como reguladores clave de la regulación del fenotipo microglial.

En el estudio "in vitro", el secretoma de hDPSC mejoró la viabilidad de las células microgliales, redujo el estrés oxidativo y restauró la función mitocondrial. Restauró la expresión de la proteína de fusión mitocondrial Mfn2 y de la enzima antioxidante SOD1, a la vez que redujo la expresión de HIF-1alfa asociada a la hipoxia. Además, el secretoma de hDPSC suprimió la migración microglial y la inflamación, promoviendo un cambio del fenotipo proinflamatorio M1 hacia el fenotipo pro-cicatrizante M2.

En un modelo de ratón fototrombótico, el secretoma de hDPSC redujo significativamente el volumen del infarto cerebral y la apoptosis neuronal en la corteza y el hipocampo. Además, mitigó el estrés oxidativo y la inflamación mediante la activación de la vía Nrf2/HO-1 y la supresión de la señalización de TLR4, NOX1-NOX4 y NF-KB.

El secretoma de hDPSC también moduló la activación de la microglía M1 e incrementó la polarización de la microglía M2, al tiempo que promovió la proliferación de células madre neurales y la diferenciación neuronal. Asimismo, restauró la densidad vascular y reconstruyó la arquitectura sináptica mediante la regulación positiva de proteínas sinápticas clave como la sinaptofisina y PSD95.

Estos cambios biológicos estuvieron acompañados de mejoras conductuales medibles. Los ratones que habían sufrido un accidente cerebrovascular y que fueron tratados con el secretoma mostraron mejoras notables en el equilibrio físico, la coordinación motora y las respuestas sensoriomotoras.

El secretoma de hDPSC también logró recuperar múltiples dominios cognitivos, mejorando significativamente el aprendizaje espacial, la memoria de trabajo y la memoria asociativa en las pruebas del laberinto de Barnes, el laberinto cruzado y el condicionamiento del miedo, al tiempo que redujo simultáneamente los comportamientos de ansiedad posteriores al accidente cerebrovascular.

A largo plazo, esta investigación podría contribuir a establecer una nueva plataforma terapéutica para enfermedades neurológicas basada en el secretoma derivado de células madre, señalan los investigadores.

En su opinión, la estandarización de los componentes terapéuticos activos del secretoma de células madre de la pulpa dental humana (hDPSC) podría proporcionar pronto a los supervivientes de un ictus tratamientos más seguros, fiables y accesibles.

"Durante la próxima década, las terapias basadas en el secretoma podrían transformar la atención del ictus al limitar el daño cerebral y reparar activamente las redes neuronales --augura el profesor Kim--. Dado que este enfoque actúa sobre mecanismos fundamentales como la inflamación y el estrés celular, podría extenderse al tratamiento de otros trastornos cerebrales devastadores, como el Alzheimer y el Parkinson".